Grand Theft Auto: San Andreas, 1990'ların başında geçen karanlık ve çalkantılı bir dönemi konu alır. Oyunun hikayesi, Carl “CJ” Johnson karakterinin etrafında döner. Hikaye, CJ’nin çete dünyasında yükselme, ailesini ve mahallesini koruma çabalarını anlatırken, aynı zamanda çeşitli suç örgütleri, polis gücü ve hükümetin de içine karıştığı karmaşık bir entrika ağına odaklanır. Oyun, polis yolsuzluğu, uyuşturucu kaçakçılığı, çete savaşları ve ırksal gerilimler gibi gerçek hayattan ilham alan birçok konuyu ele alır.