Prison Break'in 2. sezonunda mahkumlar, Fox River Eyalet Hapishanesi'nden kaçtıktan sonra peşlerindeki FBI ajanlarından saklanarak yeni bir hayata başlamaya çalışırlar. Sezonun ana olayları şunlardır: Para Peşinde: Mahkumlar, Charles Westmoreland'in Utah'ta gömdüğü 5 milyon doları bulmaya çalışırlar. Mahone'un Takibi: FBI Özel Ajanı Alexander Mahone, firarileri yakalamak için bir ekip kurar ve onları takip eder. Ayrılıklar ve Yeniden Birleşmeler: Lincoln, kardeşi Michael'ı kurtarmak için çabalarken, diğer mahkumlar da kendi hedeflerine ulaşmak için farklı yollar izlerler. Komplo Teorisi: "Şirket" adı verilen gizli bir grubun, mahkumların peşine düştüğü ve onları ortadan kaldırmak istediği ortaya çıkar.