Prison Break'in ilk sezonu, işlemediği bir suçtan dolayı idam cezası almış olan Lincoln Burrows'un (Dominic Purcell) hikayesini anlatıyor. Olayların gelişimi şu şekilde özetlenebilir: 1. Escape Planı: Lincoln'ün kardeşi Michael Scofield (Wentworth Miller), kardeşinin masum olduğuna ikna olup ayrıntılı bir kaçış planı yapar. 2. Hapishaneye Giriş: Michael, Fox River Eyalet Hapishanesi'ne girebilmek için silahlı bir soygun gerçekleştirir ve bunun sonucunda kendisi de hapse atılır. 3. Allies Toplama: Michael, hapishanede tip 1 diyabet hastasıymış gibi davranarak hapishane doktoru Sara Tancredi ile arkadaş olur ve günlük insülin iğnelerini vurulduğu revire her gün girebilmek için gerekli bağlantıları kurar. 4. Komployu Araştırma: Michael ve Veronica Donovan, Lincoln'ü hapse atan komployu araştırmaya başlarlar. 5. Kaçış: Kardeşler, sondan bir önceki bölümde, Fox River Sekizlisi olarak bilinen diğer mahkumlarla birlikte, kazdıkları çukurdan kaçmayı başarırlar.