One Piece evreninde Luffy'nin en büyük düşmanlarından bazıları şunlardır: 1. Kaido: Denizin İmparatoru olarak bilinen güçlü bir korsan. 2. Akainu: Filo Amirali, şeytan meyvesi sayesinde vücudunu lava çevirebilen bir karakter. 3. Donquixote Doflamingo: Şeytan meyvesi kullanıcısı, Dressrosa'nın kralı ve en kötücül emellere sahip karakterlerden biri. 4. Sir Crocodile: Grand Line'daki ilk büyük kötü karakter. 5. Marshall D. Teach (Karasakal):Kurnaz ve sinsi, Luffy'nin karşılaşacağı en tehlikeli düşmanlardan biri.