Mikey Madison, oyunculuk kariyeri sayesinde ün kazandı. İlk önemli rolü, 2016-2022 yılları arasında FX komedi dizisi "Better Things"'te asık suratlı genç Max Fox'u canlandırmasıdır. Daha sonra, Quentin Tarantino'nun "Once Upon a Time... in Hollywood" filminde Manson Ailesi takipçisi Susan “Sadie” Atkins karakterini oynayarak tanındı. 2024 yılında Sean Baker'ın yönettiği "Anora" filmindeki başrolüyle büyük çıkış yaptı ve bu filmle Oscar adaylığı kazandı.