"Medici: Masters of Florence", 15. yüzyılda Floransa'da geçen bir siyasi ve aile dramını anlatıyor. Dizinin merkezinde, Medici ailesinin üç jenerasyonu yer alıyor: Giovanni de' Medici. Oğulları Cosimo ve Lorenzo. Cosimo'nun oğlu Piero. Hikaye, iki farklı zamanda ilerliyor: Giovanni'nin yaşadığı dönemde, ailenin yükseliş süreci ve bu süreçte yaptıkları anlatılıyor. Giovanni'nin ölümünden sonra, Cosimo'nun hem babasının ölümünü araştırması hem de aileyi ve bankayı yönetmeye çalışması konu ediliyor. Dizide, Medici ailesinin yükselişi kadar, aileler arası mücadeleler ve dönemin tarihi olayları da işleniyor.