"Manifest" dizisi, beş yıl önce kaybolan ve öldüğü sanılan bir yolcu uçağının gizemli bir şekilde geri dönmesini konu alır. Dizide anlatılan ana hikaye şu şekildedir: Uçak, yolcular ve mürettebat için sadece birkaç saat süren bir yolculuk yaparken, dış dünyada beş buçuk yıl geçmiştir. Dizi, aynı zamanda yolcuların ve ailelerinin duygusal yolculuğunu, kayıp zaman, yeniden bir araya gelmeler ve kişisel çatışmalar üzerinden ele alır.