Amagami-san Chi no Enmusubi, yani "Tying the Knot with an Amagami Sister", Kyoto Üniversitesi'nin tıp fakültesi giriş sınavlarını geçmeyi hedefleyen bir lise öğrencisi olan Uryu Kamihate'nin hikayesini anlatıyor. Annesinin ölümünün ardından hayatının çoğunu bir yetimhanede geçiren Uryu, baş rahibin ondan üç torunundan biriyle evlenmesini istediği Amagami Mabedi'nde yaşamaya başlar. Öngörüler aracılığıyla, Uryu'nun sonunda kız kardeşlerden biriyle evleneceği ima edilir.