Zellweger hastalığının (sendromunun) temel nedeni, 12 PEX geninin herhangi birindeki mutasyondur . Bu genler, peroksizom adı verilen hücresel organellerin oluşumunu kontrol eder .
Peroksizomlar, toksinleri ve yağları parçalayarak vücutta önemli işlevler görür . Bu genlerdeki mutasyon nedeniyle peroksizomlar görevlerini yerine getiremez ve vücutta zararlı maddeler birikir . Bu durum, özellikle beyin, karaciğer ve böbrek gibi organlarda ciddi hasarlara yol açar .
Zellweger sendromu otozomal resesif bir hastalıktır, yani çocuğun hastalığı geliştirebilmesi için her iki ebeveynden de mutasyona uğramış genin birer kopyasını alması gerekir .