Otranto Seferi, 1480 yılının yazında Osmanlı İmparatorluğu'nun İtalya yarımadasına çıkmasıyla başlayıp Fatih Sultan Mehmet'in ölmesiyle 1481 yılında bitirilen seferdir. Seferin nedenleri: İslam'ın Avrupa'da yayılmasının önünü açmak; Akdeniz'in gücünü sağlamlaştırmak ve dünya devleti planını gerçekleştirmek; İtalya şehir devletlerinin bağımsız hareket etmesinden yararlanmak. Seferin seyri: 28 Temmuz 1480'de Osmanlı donanması Otranto limanına demir attı. 11 Ağustos 1480'de şehir kuşatılıp ele geçirildi. Osmanlı ordusu, Brindisi, Lecce ve Taranto'ya akınlar düzenledi. Erzak yetersizliği nedeniyle Osmanlı garnizonu teslim oldu (8.000 asker, 2.050 esir). Seferin sonuçları: Otranto, Osmanlı'nın İtalya’daki ilk toprak kazanımı oldu. Avrupa'da Osmanlı tehdidi somut hale geldi ve Batı dünyasında savunma stratejileri gelişti. Cem Sultan olayı ve Venedik'in ittifakları Osmanlı'nın İtalya'daki varlığını zorlaştırdı.