Galatasaray'ın Avrupa'da en zor maçı olarak değerlendirilebilecek bir karşılaşma, 2019-2020 UEFA Şampiyonlar Ligi'nde Real Madrid ile oynadığı maç olarak öne çıkmaktadır. Bu maçta Galatasaray, Santiago Bernabeu'da 3-0 yenilmiş, ancak Ali Sami Yen Stadyumu'ndaki rövanş maçında 3-2 kazanarak turu zorlamıştır. Diğer zorlu maçlar arasında 2013-2014 UEFA Şampiyonlar Ligi'nde Real Madrid ve Juventus ile oynadığı maçlar ve 2025 yılında AZ Alkmaar ile yaptığı son 16 play-off turu ilk maçı da sayılabilir. En zor maçın belirlenmesi subjektif bir değerlendirme gerektirir ve farklı görüşler olabilir.