Üsküp'e arabayla gitmek için Türkiye'den iki farklı güzergah kullanılabilir: Bulgaristan üzerinden veya Yunanistan üzerinden. Bulgaristan güzergahı: İstanbul'dan çıkıp Edirne sınır kapısından Bulgaristan'a girilir ve Sofya üzerinden Makedonya'ya ulaşılır. Yunanistan güzergahı: İstanbul'dan Yunanistan'a giriş yaparak Selanik üzerinden Makedonya'ya gidilir. Her iki güzergahta da sınır kapılarındaki beklemeler ve yol koşulları seyahat süresini etkileyebilir.