Diablo 4: Vessel of Hatred, ana oyunun hikâyesine bir dal olarak eklenir ve "Nefret" teması üzerine kuruludur 3.

Hikâye, Mephisto ve Neyrelle’in etrafında döner 13. Mephisto, Sanctuary üzerindeki haince planlarıyla dünyayı tehdit ederken, Neyrelle bu mücadelede yalnız değildir; ona Wanderer eşlik eder 1. İki karakter, yalnızlığın getirdiği zayıflığın, birlikte olmanın gücüyle aşılabileceğini keşfeder 1.

Hikâye boyunca fiziksel mücadelelerin yanı sıra, duygusal ve psikolojik zorluklar da öne çıkar 1. Mephisto'nun etkisi altındaki dünya, karakterleri hem dış düşmanlarla hem de içsel korkularıyla yüzleşmeye zorlar 1.

Nahantu adlı yeni bir bölge bu genişleme paketine özeldir 34. Bu bölge, tropik yağmur ormanlarını andıran bir bitki örtüsüne sahiptir ve cehennemden gelen yaratıkların görüldüğü bir yerdir 3.