Uncharted 2: Among Thieves, Nathan Drake'in Marco Polo'nun kayıp filosunun ve efsanevi Himalaya vadisi Shambala'nın ardındaki gerçekleri ortaya çıkarmak için giriştiği fiziksel, duygusal ve entelektüel sınırları zorlayan macerasını anlatır. Oyun, İtalyan tüccar Marco Polo'nun ölüm döşeğinde söylediği sözlerle açılır: "Gördüklerimin yarısını bile anlatmadan ölüyorum. Zaten anlatsam bile kimse inanmazdı". Hikayenin bir kısmı İstanbul'da geçer.