Shank oyunu, eski bir kiralık katil olan Shank'in, kız arkadaşının bir mafya tarafından öldürülmesinin ardından intikam arayışını konu alır. Oyun, tek oyunculu bir kampanya ve iki oyuncunun oynayabildiği kooperatif bir ön hikaye kampanyası sunar. Hikaye, iki ana bölüme ayrılmıştır: 1. Kooperatif kampanya: Shank ve ortağı Falcone'un bir mafya çetesiyle olan mücadelesini anlatır. 2. Tek oyunculu kampanya: Shank'in, kız arkadaşının intikamını almak için mafyaya karşı verdiği savaşı işler.