Payday 2'deki en güçlü düşman, farklı zorluk seviyelerine göre değişiklik gösterebilir: Normal ve Hard zorluklarda: Skulldozer (Elite Bulldozer), KSP hafif makineli tüfekle donanmış ve yüksek sağlık değerine sahip bir polis birimidir. Çok Zor ve üzeri zorluklarda: The Commissar, KSP hafif makineli tüfekle donatılmış ve yüksek dayanıklılığa sahip bir düşmandır. Overkill ve üzeri zorluklarda: Bulldozerler, Reinfeld Shotgun veya Minigun gibi güçlü silahlarla donatılmıştır. Ayrıca, Gabriel Santiago da yüksek sağlık değeri ve KSP hafif makineli tüfekle donanmış olması nedeniyle güçlü bir düşman olarak kabul edilebilir.