Path of Exile oyununun hikayesi, Oriath adasının hükümetinin, çeşitli suçlar işleyen insanları sürgün ettiği karanlık bir fantezi dünyasında geçer. Oyuncular, sürgün edilen bir karakteri (Exile) kontrol eder ve Wraeclast kıtasında hayatta kalmaya çalışırken, eski tanrıları ve büyük kötülükleri yenerek Oriath'a geri dönmeye çalışırlar. Oyunun ana hikayesi şu şekilde gelişir: 1. Yüksek Rahip Dominus, sürgün edilen Exile'ı bir suç nedeniyle Wraeclast'e sürgün eder. 2. Exile, Wraeclast'te çeşitli canavarları ve diğer sürgünleri rahatsız eden insanları yenerek hayatta kalır. 3. Sonunda, Exile, Malachai tarafından yaratılan ve "The Beast" olarak bilinen bir cihazı kullanarak eski tanrıları uyandıran bir kadını bulur ve onu öldürür. 4. Daha sonra, Exile, Wraeclast'in kurtarıcısı olarak kabul edilir ve Oriath'a geri döner. 5. Ancak, Oriath'ta, Dominus'un yerine geçen Yüksek Rahip Avarius, Karui halkını köleleştirir. 6. Son olarak, Exile, Kitava adlı bir tanrıyla savaşmak için geri döner, ancak başarısız olur. Oyun, sürekli genişleyen bir hikayeye ve keşfedilecek zengin bir lore'a sahiptir.