Outlast oyununun hikayesi, gazeteci Miles Upshur'un Colorado'daki Mount Massive Akıl Hastanesi'nde yaşanan garip olayları araştırmasıyla başlar. Miles, hastaneye el kamerası ile tek başına girdikten sonra, hastanenin insanlık dışı deneyler ve kaçmış hastalar tarafından istila edildiğini keşfeder. Hikaye boyunca Miles, Murkoff Corporation'ın deneylerinin arkasındaki sırları ortaya çıkarır ve Walrider adlı, hastaları ve personeli öldüren doğaüstü bir varlığın varlığını öğrenir.