Once Alive, kıyamet sonrası bir dünyada geçen hikaye odaklı bir macera oyunu olarak tanımlanmaktadır. Oyunun hikayesi şu şekilde özetlenebilir: Dünya üzerindeki en ölümcül virüsün yayılması sonucu yaşanan kıyametin üzerinden 16 yıl geçmiştir. Kardeşler, bu köye vardıklarında bir şeylerin ters gittiğini fark ederler ve köyü keşfederek son hayatta kalanların nasıl ortadan kaybolduğunun gizemini ortaya çıkarmaya çalışırlar.