Metal Gear Solid V: The Phantom Pain oyunu, Big Boss'un komadan uyanması ve MSF'nin (Militaires Sans Frontières) yıkımının intikamını almak için bir grup kurmasını konu alır. Hikaye özeti: - Big Boss, 9 yıl komada kaldıktan sonra Afganistan ve Angola-Zaire sınır bölgesine gider. - Burada, eski rakibi Ocelot ile yeniden bir araya gelir ve Cipher örgütünün Metal Gear sistemini geliştirmesini engellemeye çalışır. - Snake, süperinsan yeteneklerine sahip sessiz bir keskin nişancı olan Quiet ile birlikte çalışır. - Örgüt, Eli adında, Snake'in klonu olduğu düşünülen bir İngiliz çocukla da karşılaşır. - Snake, XOF'un MSF'nin yıkımından sorumlu olduğunu öğrenir ve lider Skull Face ile yüzleşir. - Sonunda, Snake, parazitlerin yayılmasını durdurmayı ve dünyayı kurtarmayı başarır.