MegaMan'in en güçlü düşmanı olarak kabul edilebilecek birkaç karakter bulunmaktadır:
- Dr. Albert W. Wily: Var olan en güçlü ve acımasız suçlu, sanal mafya "Mezar"ın efendisi .
- Bass.EXE: Dr. Wily tarafından yaratılan, daha gelişmiş bir Robot Master modeli .
- Sigma: MegaMan X serisinde, virüsle enfekte olmuş ve kötü bir avcı haline gelmiş eski bir Reploid lideri .