Left 4 Dead, Yeşil Grip virüsünün ortaya çıkması ve hızla bir salgına dönüşmesiyle başlar. Oyunun hikayesi şu şekilde özetlenebilir: Hayatta kalan dört karakter, hastalıktan arınmış güvenli bir yer bulma arayışı içinde sürekli hareket halindedir. Hikaye, Savannah eyaletinin Georgia şehrinde öğlen saatlerinde başlar. Tahliye noktalarına ulaşmaya çalışırken çeşitli zorluklarla karşılaşırlar. Enfektelerle mücadele eder, yakıt toplar ve bir alışveriş merkezine ulaşırlar. Daha sonra bir konser alanında helikopterle kurtulurlar. Macera, hayatta kalanların yeni bir tahliye noktasına ulaşmak zorunda kalmasıyla sona erer. Oyun, takım çalışması ve işbirliği üzerine kuruludur.