Call of Duty: Black Ops 6, 1991 yılındaki Körfez Savaşı sırasında Pantheon adındaki bir yapılanma ile "The Cradle" yani beşik adı verilen bir biyolojik silah arasındaki ilişkiyi konu alıyor. Oyun, Saddam Hüseyin ile iş birliği içinde olan CIA içindeki yasal olmayan bir yapılanma olan Pantheon'a karşı verilen mücadeleyi anlatıyor. Hikaye modu, oyuncuların seçimlerine ve eylemlerine bağlı olarak birden fazla sonla, yüksek tekrar oynanabilirlik sunmak üzere tasarlanıyor.