Vefa Sultan dizisinin konusu, İstanbul’un fethi sonrası Osmanlı’nın manevi atmosferinin şekillenmesini ve bu süreçte Vefa Sultan olarak bilinen Muslihuddin Mustafa’nın ilim ve hikmet yolundaki etkisini ele almaktadır. Dizi, Muslihuddin Mustafa’nın gençlik yıllarından itibaren ilim yolundaki mücadelesini, topluma rehberliğini ve manevi dünyadaki yolculuğunu detaylı bir şekilde işlemektedir. Ayrıca, Osmanlı toplum yapısı ve dönemin ilim dünyası da dizide aktarılmaktadır. Dizi, tarihi olayları ve dönemin atmosferini yansıtmakla birlikte, bazı karakterler ve yan hikayeler dramatik anlatımı desteklemek için kurgusal olarak eklenmiş olabilir.