Sherlock Holmes'un en güçlü düşmanı, Profesör James Moriarty'dir 123.

Moriarty, varlıklı bir ailenin üstün matematik zekasına sahip oğludur ve "Astreoid Dinamikleri" üzerine yazdığı tezle Avrupa'da tanınmıştır 2. Ancak kanında suça meyil olan bir şeyler vardır ve tüm İngiltere'yi kapsayan bir suç ağının başında olduğu söylenir 2. Holmes, onun için "Suçun Napolyonu" tabirini kullanır 12.

Holmes ve Moriarty'nin mücadelesi, iyi ile kötü arasındaki klasik çatışmayı temsil eder 4. İkilinin son karşılaşması, Reichenbach Şelaleleri’nde geçen ikonik mücadelede gerçekleşir ve bu, Doyle’un hikâyelerinde Holmes’un en büyük çatışmalarından biri olarak anılır 34.