Kızıltepe'nin tarihi, Mezopotamya'nın en eski yerleşim alanlarından birine dayanır ve kuruluş tarihi milattan önceki yıllara kadar uzanır 24.

İlçenin bilinen en eski adları Dunaysır, Qoser ve Telermen'dir 12. Artuklular döneminde önemli bir ticaret ve konaklama merkezi olan Dunaysır, 13. yüzyılın başlarında Eyyübiler tarafından yağmalanmış ve daha sonra Selçuklu, İlhanlı, Memlük, Karakoyunlu, Akkoyunlu ve Timur yönetimlerinde kalmıştır 13.

Osmanlı döneminde, 1515'te Bıyıklı Mehmet Paşa komutasındaki Osmanlı ordusu tarafından fethedilmiştir 13. Cumhuriyet döneminde, 1931 yılında adı Kızıltepe olarak değiştirilmiştir 23.

Kızıltepe'nin kültürü, Süryani, Arap ve Türk kültürlerinin bir arada yaşadığı bir yapıya sahiptir 4. İlçe, tarihi camiler, medreseler ve kiliselerle doludur 45.

Önemli tarihi yapılar arasında Kızıltepe Ulu Camii, Harzem Taceddin Mesud Medresesi, Tarihi Taşköprü ve Şahkulubey Kümbeti bulunur 125.