X-Men: Son Direniş, mutantların özel yeteneklerini ortadan kaldırmayı amaçlayan bir tedavi yönteminin ortaya çıkmasıyla X-Men topluluğunun bir seçimle karşı karşıya kalmasını anlatır. Konu özeti: Worthington Labs adlı şirket, mutantlar için güçlerini tamamen ortadan kaldıracak bir ilaç geliştirir. Rogue gibi bazı mutantlar bu tedaviye sıcak bakarken, Magneto gibi diğerleri buna karşı çıkar ve bir direniş başlatır. Jean Grey, "Phoenix" gücü ile geri döner ve bu durum, insanlar ile mutantlar arasındaki gerilimi artırır. Profesör Xavier, direnişi kontrol altına almaya çalışırken, Jean'in gücü her şeyi yok etmeye başlar. Film, mutantların geleceği ve özgürlükleri üzerine bir mücadeleyi işler.