The Last of Us Part 2, ilk oyunun 5 yıl sonrasında geçiyor ve Ellie'nin intikam mücadelesini anlatıyor. Ellie, adaleti sağlamak ve intikam almak için bir maceraya atılıyor. Oyun, çeşitli gruplar arasındaki çatışmaları da işliyor: Federal Disaster Response Agency (FEDRA), Washington Kurtuluş Cephesi (WLF) ve Serefiler tarikatı. Bazı yeni düşman türleri: Runners, ilk oyuna göre daha agresif; Clicker'lar, Shambler'lar ve Bloater'lar; Çevreye toksik asit salan yaratıklar; Gizlice çevreyi saran Stalker'lar.