The Last of Us ilk sezonu, Cordyceps mantarının sebep olduğu bir salgınla dünyanın büyük bir kısmının yok olduğu bir kıyamet sonrası dünyada geçer. Dizinin merkezinde yer alan hikaye, hayatta kalmak için gereken beceri ve tecrübeye sahip avcı Joel ile bu yeni dünyada insanlığın geleceği için bir umut ışığı olan 14 yaşındaki Ellie’nin yolculuğunu anlatır. Bu ikili, Ellie’nin taşıdığı potansiyel aşının toplumu kurtarabileceği düşüncesiyle Massachusetts’ten Colorado’ya kadar uzanan bir yolculuğa çıkarlar.