Marvel's Spider-Man 2 oyununda yer alan bazı kötü adamlar şunlardır: 1. Venom: Örümcek Adam'ın en ikonik düşmanlarından biri, ortakyaşam yeteneklerini kullanır. 2. Kraven the Hunter: New York'ta Örümcek Adam'ı avlayan acımasız bir avcı. 3. Electro: Elektrik enerjisini kontrol edebilen süper kötü adam, gerçek adı Max Dillon. 4. Sandman: Kum tanelerini kontrol eden ve vücudunu kuma dönüştürebilen kötü adam, gerçek adı Flint Marko. 5. Rhino: Çok güçlü ve dayanıklı süper kötü adam, gerçek adı Aleksei Sytsevich. 6. Lizard: Dr. Curt Connors, insan formunu kaybederek kertenkele benzeri bir yaratığa dönüşür. 7. Mysterio: İllüzyon ustası, Spider-Man'i Midtown Müzesi'ni soymakla suçlar.