Hürrem Sultan'ın ölüm nedeni kesin olarak bilinmemekle birlikte, hastalık geçirdiği düşünülmektedir. Bazı tarihçilerin görüşleri şu şekildedir: Prof. Dr. Ahmet Şimşirgil: Hürrem Sultan'ın ölümüyle ilgili kaynaklara yansıyan bilgiler kulunç hastalığı olarak ifade edilir. Prof. Dr. Feridun Emecen: Hürrem Sultan'ın ölümüyle ilgili fazla bilgi olmadığını, sadece hastalandığına dair kayıtlar bulunduğunu ifade etmektedir. Prof. Dr. Ziya Mocan: Hürrem Sultan'ın lenf bezi kanseri veya mikrobik bir hastalık nedeniyle ölmüş olabileceğini öne sürmektedir. Doç. Dr. Tayfun Açıl: Hürrem Sultan'ın kalp yetmezliği veya kalp damarlarıyla ilgili bir rahatsızlık nedeniyle ölmüş olabileceğini belirtmektedir. Diğer bir görüşe göre ise Hürrem Sultan, oğlu Cihangir'in ölümünden sonra yaşadığı üzüntüler nedeniyle başka hastalıkların tetiklenmesi sonucu hayatını kaybetmiştir. Hürrem Sultan, 15 Nisan 1558 tarihinde 56 yaşındayken vefat etmiştir.