Mean Girls filminin konusu, zoolog olan ailesi tarafından Afrika'da büyüyen ve okula gitmeyen Cady'nin, 15 yaşına gelip liseye başlamasıyla yaşadığı deneyimleri anlatır. Cady, okulun en popüler kızının eski sevgilisine aşık olunca, bu durum onun için karmaşık bir hal alır.