Kayıp Otoban (Lost Highway), bir gece kulübünde müzisyen olarak çalışan Fred Madison'ın başından geçen garip olayları anlatır. Filmin konusu şu şekilde özetlenebilir: Fred, bir gün diafonda "Dick Laurent öldü" sözünü duyar. Her sabah evlerinin önünde bir video kaset bulurlar; kasette evlerine gizlice girilip çiftin uyurken videoya alındığı görülmektedir. Fred, karısının onu aldattığından şüphelenmeye başlar. Bir sabah, Fred yine bir video kaset bulur ve bu kasette karısını vahşice öldürdüğünü izler. Hatırlamadığını söylemesine rağmen idama mahkûm edilir ve hapse atılır. Film, paranoyayı, gizemi ve cinayeti birlikte işler. Ayrıca, bilinçten alt bilince doğru giden bir yolculuk olarak da yorumlanabilir.