Neslihan Atagül'ün kariyeri, 2005 yılında Erberk Ajans'a kayıt yaptırdıktan iki ay sonra bir reklam filminde (Tofita) oynayarak başlamıştır .
İlk dikkat çekici rolü, 2006-2010 yılları arasında Kanal D'de yayınlanan aile ve dram türündeki televizyon dizisi Yaprak Dökümü'ndeki "Deniz" karakteridir . Bu dönemde aynı zamanda İlk Aşk isimli sinema filmindeki performansıyla Altın Koza Film Festivali'nde "Umut Veren Genç Kadın Oyuncu" ödülünün sahibi olmuştur .
Eğitimini Yeditepe Üniversitesi Tiyatro Bölümü'nde tamamlayan Atagül, 2011-2013 yılları arasında yayımlanan Hayat Devam Ediyor adlı televizyon dizisinde "Şirin Bakırcı" karakterini canlandırmıştır .
2012 yılında Yeşim Ustaoğlu'nun yönettiği Araf filminde Özcan Deniz ile başrolü paylaşmış ve bu filmdeki "Zehra" rolüyle ulusal ve uluslararası birçok ödüle layık görülmüştür .
Atagül, 2013 ve 2014 yıllarında Peyami Safa'nın eserinden uyarlanan Fatih Harbiye dizisinde, 2015-2017 yılları arasında ise Kara Sevda adlı dizilerde rol almıştır .
2019 yılının sonlarında başlayan Sefirin Kızı dizisinde "Nare" karakterini canlandırmış, sağlık sorunları nedeniyle bu diziden ayrılmak zorunda kalmıştır .