Resident Evil Requiem'in hikayesi, FBI teknik analisti Grace Ashcroft'un, annesinin sekiz yıl önce öldürüldüğü Remwood Oteli'nde meydana gelen gizemli ölümleri araştırmasıyla başlar .
Oyun, Resident Evil 3: Nemesis olaylarından tam 30 yıl sonra geçmektedir ve Raccoon City'nin yok edilmiş kalıntılarında geçmektedir .
Grace'in, Resident Evil Outbreak ve Outbreak File #2'deki gazeteci Alyssa Ashcroft ile olası bir akrabalık bağına sahip olabileceği belirtilse de bu henüz resmi olarak doğrulanmamıştır .
Oyunun hikayesi, nükleer bir füze saldırısıyla yok edilen Raccoon City'de geçmektedir ve şehrin harap olmuş kalıntıları hikayenin ana mekanlarından biridir .
Oynanış açısından, Grace Ashcroft ile oynanan bölümlerde daha az silah, sınırlı ekipman ve yoğun bir hayatta kalma-korku atmosferi bulunurken, Leon Kennedy ile oynanan bölümlerde daha hareketli, yakın dövüşün ve sert aksiyonun ön planda olduğu klasik Leon tarzı bir deneyim sunulacaktır .